Ele iniciou sua carreira como músico da bossa nova, mas logo começou a compor músicas que refletiam um novo foco de preocupação política e ativismo social, junto com seu parceiro Caetano Veloso. Foi a irmã de Caetano, a já famosa cantora Maria Bethânia, que lançou Gilberto Gil nacionalmente como compositor nos anos 60. Nos anos 70, Gil acrescentou elementos novos, da música africana e norte-americana, ao seu já vasto repertório, e continuou lançando álbuns como Realce e Refazenda. João Gilberto gravou a música “Eu Vim Da Bahia”, de Gil, em seu clássico LP chamado João Gilberto.

Em 1969, Gil e Caetano Veloso, cuja importância no Brasil era, e é, de certa forma comparável à de John Lennon e Paul McCartney no mundo anglófono, foram taxados de “subversivos” e presos pelo regime militar brasileiro instaurado após 1964. Depois de soltos, ambos mudaram-se para Londres. Gil começou a tocar com grupos como Yes, Pink Floyd e a Incredible String Band, e ao mesmo tempo continuava sua carreira solo. Nos anos 70, fez uma turnê pelos Estados Unidos e gravou um álbum em inglês.

Trabalhou com Jimmy Cliff com quem fez, em 1980, uma excursão e uma versão em português de “No Woman, No Cry” (em português, “Não chores mais”) sucesso de Bob Marley & The Wailers que foi um grande sucesso, levando o reggae para o Brasil.

Continuou gravando, fazendo shows e se envolvendo em várias causas sociais, e chegou a ser eleito vereador em Salvador, sua cidade natal, no início dos anos 90. Seu álbum de 1993, Tropicália 2, com Caetano Veloso inclui o “cover” de uma música de Jimi Hendrix, “Wait Until Tomorrow,” e é considerado um de seus melhores trabalhos desde o fim dos anos 60. Quando o presidente Luís Inácio Lula da Silva tomou posse em janeiro de 2003, escolheu Gilberto Gil para ser Ministro da Cultura do Brasil, cargo que teve severas críticas de personalidades como Paulo Autran e Marco Nanini em entrevistas ao jornal Folha de São Paulo.